| 肝脏作为人体内体积最大、功能最复杂的器官，在维持机体代谢平衡、解毒、蛋白质合成及胆汁分泌中发挥着核心作用。然而，传统的二维（2D）或简单的三维（3D）细胞培养模型缺乏生命系统的复杂性，常常由于缺乏细胞间及细胞与基质的相互作用而导致细胞功能迅速丧失。同时，传统的动物实验不仅存在明显的物种差异，无法进行实时动态观察，还面临着严重的伦理问题。 |
为了打破临床试验与传统体外/动物模型之间的鸿沟，器官芯片（Organ-on-a-chip, OoC）技术应运而生。近日，太原理工大学人工智能学院、纳米生物材料与再生医学研究中心黄棣团队（共同通讯作者还包括梁紫微、魏延）在国际高水平期刊《Exploration》上发表了题为“Microengineering the Liver: Strategies for Constructing Functional Liver-on-a-Chip Devices”的重磅综述。
该文章系统性地总结了近年来类肝芯片（Liver-on-a-chip, LOC）技术在生物仿生组织构建、细胞外基质设计、多模态功能增强（3D生物打印、传感器与深度学习融合）以及药物筛选与疾病模型应用方面的最新策略与突破性进展。
图1 LOC的优势、高效构建方式及应用下面，就让我们一起来深度解析这篇前沿综述的核心亮点！
一、 肝芯片的“配方”解析：细胞源与基质材料的完美协同
要搭建一个高度逼真的体外“微型肝脏”，原材料的选择至关重要。LOC的构建主要依赖于两大部分：功能细胞与支撑材料（基质）。
1. 细胞来源：实质与非实质细胞的体外“交响乐”
肝芯片不仅需要肝细胞，更需要重构复杂的细胞网络。
原代人肝细胞（PHHs）：被视为体外构建肝脏模型的“金标准”，具备最接近体内的合成和代谢功能，但其在传统2D培养中极易丧失特定功能（如CYP450酶活性），且供体稀缺。而将其与非实质细胞共培养，则是维持其体外功能的有效策略。
干细胞诱导肝细胞（iPSC/HPCs/ASCs）：具有多能性和高增殖能力，通过在芯片微环境中逐步诱导成熟，可用于患者特异性的个性化医疗、急性毒性评估及慢性药物暴露研究。
肝源性细胞线（如HepG2, Huh7, HepaRG）：表型稳定、可无限增殖且易于操作，其3D球体培养模式展现出比2D更高的肝特异性基因表达。
非实质细胞（NPCs）：包括肝窦内皮细胞（LSECs）、肝星状细胞（HSCs）、库普弗细胞（KCs）等。它们与肝细胞通过释放外泌体、信号分子和代谢产物进行双向交流，在维持肝脏稳态、免疫监视、血管生成和纤维化病变中起着不可或缺的作用。
2. 基质材料：从无机到有机的阶梯
微流控技术是器官芯片的核心，芯片材料直接决定了细胞的生死与数据的精准度。
图2 LOC装置所用材料的分类无机材料：如硅、玻璃和纸张。玻璃具有优异的光学透明度，适合实时监测；纸张成本低、柔韧性好，适合低成本便携式商业检测。
弹性体聚合物（PDMS）：由于其良好的弹性、化学稳定性、光学透明度和低成本而成为应用最广泛的经典材料。但它易吸附疏水性小分子、可能渗出未固化的低聚物以及存在溶剂溶胀现象。
热塑性合成材料：如PMMA、PET、COCs/COPs。其中COPs具有极低的疏水吸附和低吸水率，已被成功用于建立非酒精性脂肪肝模型。
基质仿生（ECM Bionic）：天然水凝胶（胶原、明胶、壳聚糖等）能完美模拟天然ECM的弹性、孔隙率和通透性。甲基丙烯酰化明胶（GelMA）因其光交叉联性能和可调的机械强度而备受青睐。将GelMA、肝细胞与脱细胞肝基质（DLM）结合，不仅能增强肝特异性功能，还能提供天然的生长因子与生物机械支撑。
二、 空间结构的精准复刻：肝小叶、肝窦与肝腺泡芯片
在宏观与微观层面上，团队梳理了三种主流的结构重构策略，以还原肝脏的血流动力学与功能分区：
肝小叶芯片（Liver Lobule Chip）：肝小叶是肝脏的基本功能单元，呈六角形。研究人员通过巧妙设计微柱阵列、动态气动微阀或利用电动轴向介电电泳（DEP）技术，成功实现了肝细胞与内皮细胞的径向排列，模拟了从门静脉/肝动脉到中央静脉的“肝索样”和“肝窦样”血管网络，甚至重现了体内动静脉的连续氧梯度环境。
图3 肝小叶芯片肝窦芯片（Liver Sinusoid Chip）：重点关注微血管流动与免疫交互。通常采用多层微流控腔体通过多孔膜（如PET或PE膜）分隔，分层种植肝细胞、内皮细胞、星状细胞与库普弗细胞，施加微弱的流体剪切力，完美再现狄氏腔（Disse space）的物质交换屏障与低剪切流场。
图4肝窦芯片肝腺泡芯片（Liver Acinus Chip）：基于Rappaport提出的代谢梯度模型（分为1、2、3区）。通过在芯片中构建非线性、快速响应的浓度梯度发生器，精确模拟不同区域的氧气、激素分布及代谢异质性。
图5肝腺泡结构及肝腺泡OoC三、 跨界赋能：传感器、3D生物打印与深度学习（AI）
如何让肝芯片更智能、更精准？黄棣团队强调了多学科交叉技术的融合对LOC功能提升的决定性作用：
多模态传感器集成（智能实时监测）LOC系统正在从传统的终点检测走向高精度实时监测。目前已成功集成：
3D生物打印（自动化与复杂架构定制）突破传统软光刻繁琐的步骤，3D生物打印实现了活细胞和生物墨水的精准空间定位。利用数字光处理（DLP）多材料生物打印技术，可制造出具有 perfusable 血管网络及可调机械性能的复杂 hydrogel 结构，并通过引入碘克沙醇（IDX）调节生物墨水折射率，攻克了高细胞密度打印时的分辨率损失难题。
图6集成3D打印技术的LOC平台深度学习（AI for Science 的科研范式）面对微流控复杂的芯片参数设计（流速、剪切力、微柱排列等）和海量的体外实验数据，深度学习大显身手：
四、 广阔的应用天地：药物 screening 与疾病建模
智能化、高仿生的LOC平台在生物医药领域展现出巨大的转化价值：
药物筛选与毒性评估（DILI预测）：LOC能够高精度、动态评估候选药物的代谢毒性。在APAP（扑热息痛）、INH（异烟肼）、RIF（利福平）等模型药物诱导下，肝芯片成功检测到了在传统培养皿中无法观察到的区域特异性肝毒性，并通过集成传感器实时无创测定跨上皮电阻（TEER）和pH，精准预测药物诱导的肝损伤。
酒精性肝病模型（ALD Chip）：通过搭建包含四种细胞的肝窦模型，模拟乙醇诱导的非实质细胞损伤、活性氧（ROS）飙升、纤维化分泌等过程，甚至能模拟“戒酒”后肝细胞的恢复动态。
非酒精性脂肪性肝病模型（NAFLD Chip）：利用不吸附疏水分子的高性能COP材料芯片，灌流游离脂肪酸（FFAs）成功诱导细胞脂质蓄积与细胞凋亡，并进一步探讨了奥贝胆酸等药物的预防与逆转效果。
多器官“人体芯片”（Human-on-a-chip）的基石：作为全身代谢的核心，LOC正被广泛接入多器官串联芯片中（如肠-肝轴、肿瘤-肝转移模型），为系统毒理学、个性化医疗和再生医学提供强有力的工具。
总结与未来展望
类肝芯片技术已经走过了纯结构模仿的初级阶段，正迎来微纳工程、前沿材料、生物制造、生物传感与人工智能深度交融的新时代。尽管目前在临床转化、跨平台标准化 comparability 以及材料的大规模生产上面临一定挑战，但LOC在替代动物实验、加速新药研发及实现精准诊疗方面的巨大潜力毋庸置疑。
太原理工大学黄棣团队的这篇系统性综述，不仅全面梳理了类肝芯片发展的技术脉络，更为未来构建更具生理相关性、智能化及工业标准化的微生理系统（MPS）指明了清晰的方向。
该研究获得的基金支持包括：国家自然科学基金、中国博士后科学基金、山西省基础研究计划自然科学基金、山西省“三晋人才”计划科技创新团队以及山西省科技合作交流计划。📝论文信息：
Wang J, Liang Z, Wang J, Li Z, Wang S, Wei Y, Xie X, Huang D. Microengineering the Liver: Strategies for Constructing Functional Liver-on-a-Chip Devices. Exploration. 2026; 2026:70137.
🔗论文链接：https://doi.org/10.1002/exp2.70137
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