太原理工大学黄棣、香港中文大学李中等人系统梳理了构建体外关节模型所需的关键组织——软骨、软骨下骨和滑膜的结构与功能，尤其强调了软骨在关节运动中承受载荷的核心机制。研究指出，当前关节芯片面临的核心挑战在于如何实现多组织共培养与特定力学刺激的无缝整合。为此，作者提出了针对性的解决方案，并展示了一款关节芯片原型的概念设计。论文通过综述现有技术，明确了关节芯片需复现的微环境特征，并展望了未来技术发展的方向与潜在难题。

I软骨、软骨下骨及滑膜的结构和功能

如图1所示，关节组织在微观到宏观尺度上构建了一个力学与生物学高度耦合的“协同体系”。在关节软骨一侧，细胞外基质(ECM)以Ⅱ型胶原和蛋白聚糖为核心，通过分区化结构实现力学功能分工：表层区胶原纤维切向排列以分散剪切与拉伸应力，中间区纤维无序分布以应对多向负载，深层区纤维垂直排列并富含蛋白聚糖，从而增强抗压与保水能力；同时，ECM的负电性通过吸引水分形成渗透压与静水压，在动态加载下赋予组织低摩擦与形变恢复能力。嵌入其中的软骨细胞及其周围基质共同构成“软骨细胞单元”，在缓冲局部应变的同时，将机械刺激转化为生化信号，调控ECM的合成与重塑。

在软骨下骨一侧，应力经由钙化软骨与潮线结构逐级传递至软骨下骨板及松质骨，实现从柔性到刚性的过渡分散。无机矿物提供结构刚度，有机基质赋予弹性，使其既能承载负荷又能适应力学变化；同时，骨组织通过机械感知调控重塑过程，并在病理状态下伴随血管生成与神经侵入，参与疾病进展与疼痛形成。在滑膜一侧，滑膜成纤维细胞与巨噬细胞构成的细胞网络，通过分泌透明质酸和润滑素维持关节润滑，并通过免疫调控参与组织稳态；炎症条件下，单核细胞黏附、滚动及跨内皮迁移增强，驱动滑膜炎及基质降解。

图1. 关节软骨、软骨下骨和滑膜的功能结构示意图。

II 关节微环境

如图2所示，构建JoC的核心在于对关节微环境的“多维重建”，即在体外同时还原软骨、软骨下骨与滑膜在力学、结构与化学层面的差异与耦合关系。在力学维度上，软骨长期处于压缩与剪切等多轴应力以及相对均一的静水压力环境中，驱动其特异性表型维持；软骨下骨因高刚度仅产生微小应变，从而为骨细胞提供稳定的机械感知背景；而滑膜则在关节运动中主要承受周期性拉伸，应力变化直接影响其分泌功能及炎症状态。在结构维度上，软骨的分层架构决定了其对异质性力学刺激的响应必须被精细模拟；软骨下骨由高矿化基质与骨小梁网络构成，为细胞提供刚性支撑与空间拓扑线索；滑膜则形成由成纤维细胞构建的屏障结构，并与下方免疫细胞富集区共同调控炎症反应。在化学维度上，软骨因无血管而处于低氧、以扩散为主的营养环境，对氧分压变化高度敏感；相比之下，软骨下骨与滑膜血管和神经丰富，且血管生成与神经侵入在OA进展中具有重要作用。尽管三者共享滑液环境并通过结构界面紧密连接，但各自仍维持独立且动态变化的化学特征。整体而言，JoC的构建本质上是对“力—结构—化学”三位一体微环境的精准集成与重现，从而实现关节功能及其病理演变的体外仿生。

图2. JoC系统中需再现的关键关节微环境。

III 关节器官芯片进展

当前JoC平台研究主要分为三类：仅模拟机械刺激、仅实现多组织共培养，以及将机械刺激与多组织系统整合的复合模型。在机械刺激型 JoC 中，研究重点集中于重建软骨在体内所承受的压缩与剪切等关键力学环境，通常通过流体剪切应力或 PDMS 结构形变实现加载。尽管相关设计已从早期的气动驱动压缩逐步发展到多轴加载及受限压缩等更精确的策略，并能够在一定程度上诱导软骨形成接近生理或OA表型的组织特征，但仍普遍存在应力空间分布不均、应变难以精确校准、局部区域难以独立分析等问题，同时在多轴加载与剪切模拟方面仍有不足。受限压缩策略虽可实现均匀、可控的力学刺激并适用于参数化研究，但其灵活性较低，难以模拟复杂力学环境且通常局限于单一组织。

在多组织共培养 JoC 系统中，研究重点转向重建关节内多组织间的生化互作，通过分区培养骨、软骨、滑膜及脂肪等组织，并引入多种细胞类型(如内皮细胞、破骨细胞及间充质干细胞等)，逐步提高模型对真实关节微环境及 OA 病理过程的还原能力。这类系统能够揭示如骨软骨界面信号传导、炎症扩散及血管相关过程等关键机制，并支持模块化扩展。然而，其主要局限在于普遍缺乏机械刺激，使模型难以全面反映力学因素在关节稳态维持及疾病进展中的作用，同时对软骨下骨等复杂组织结构的模拟仍不充分。

在同时整合机械刺激与多组织的 JoC 系统中，现有研究虽尝试将流体剪切应力引入多组织模型，以模拟水动力环境或滑膜炎症中的剪切刺激，并揭示机械信号与细胞间互作在维持细胞表型及调控炎症中的协同作用，但整体仍处于初级阶段。这类系统通常存在关键要素缺失，例如缺乏三维组织结构、未能对软骨施加生理相关的压缩载荷，或无法同时覆盖软骨、软骨下骨及滑膜等关键组织及其对应的力学环境，导致模型整体生理相关性受限。

总体来看，JoC 平台的发展面临一个核心工程与生物学耦合难题：随着多组织整合程度和机械刺激精度要求的提升，系统复杂性显著增加。尤其是在同一平台中既要实现多组织间有效的生化信号交流，又要对不同组织施加类型各异且彼此隔离、精确可控的机械刺激，这对芯片结构设计、气动控制及微流控网络集成提出了极高要求。目前这一矛盾尚未得到有效解决，已成为限制 JoC 模型进一步向高生理相关性和转化应用发展的关键瓶颈。

图3. 整合了多种机械刺激的JoC模型示意图。

图4. 包含多个关节组织的JoC系统的示意图。

IV 理想的JoCs：需求、挑战及原型设计

总体而言，理想 JoC 需在单一微流控平台中同时整合多组织共培养与精准机械刺激，但当前模型多仅能实现其中之一。因此，理想 JoC 需在单芯片中同时实现多组织共培养、精准机械加载以及化学微环境的独立调控与相互耦合。

在设计需求方面，JoC 至少应整合软骨、软骨下骨和滑膜三类关键组织，并通过多腔室结构实现空间分区培养。其中，软骨需进一步分层(表层、中层、深层)以响应不同力学刺激；滑膜腔室需模拟血管内皮屏障及免疫细胞迁移；软骨下骨则需借助3D打印等技术重建其矿化微结构。同时，不同组织对培养基和氧环境等具有差异化需求，芯片需支持多培养体系并维持组织间的有效通信。此外，各组织还需承受特异性的机械刺激(如压缩、剪切和流体剪切应力)，且这些刺激必须在空间上精确限定，避免相互干扰。

核心挑战在于多组织系统与机械刺激控制的耦合复杂性。一方面，现有机械加载结构难以在微尺度空间内实现对变形范围的精确约束，且传统光刻技术在三维结构构建上的局限进一步制约了设计自由度；另一方面，多腔室设计使不同组织的化学微环境控制更加复杂，尤其是在需要独立培养条件与跨组织通信并存的情况下。因此，如何在简化结构的同时实现机械与化学微环境的高精度调控，成为构建理想 JoC 的关键瓶颈。

针对上述问题，文中提出两类重要解决策略：其一是利用3D打印或加工技术构建具有连续阶梯特征的微结构(如梯度柱体)，通过几何约束实现机械变形的逐级限制，从而实现区域特异性的压缩与剪切刺激；其二是引入基于表面渗透的营养供给模式，将其作为传统微流控通道的补充，以突破扩散限制并支持多培养基并行输送。这种策略不仅提高了营养供给的灵活性，还有效缓解了多组织共培养中“独立环境与相互通信”的矛盾，从而降低整体设计复杂性。

在此基础上，提出了一种JoC原型设计方案。该方案通过连续梯度微柱构建多区域力学环境，实现软骨分层的差异化机械刺激，并在空间上依次模拟软骨表层、中层、深层及软骨下骨和滑膜区域。同时，引入3D打印支架重建软骨下骨微结构，并在滑膜区域构建类血管结构以产生流体剪切应力。结合表面渗透系统，芯片能够为不同组织提供特异性培养基，同时通过结构间隙实现分子交换与信号传递，从而在保证各组织独立性的同时维持其功能性互作。

图5. 基于面渗透原理的相关芯片设计及原理示意图。

图6. 一种集成了阶梯状结构支柱和基于表面的渗透策略的多组织JoC设计。

V 未来发展

尽管已有部分商业化平台问世，但JoC在药物开发和临床转化中的广泛应用仍受限于标准化与模块化不足、细胞来源受限以及检测手段不匹配等问题，其中构建可复用的模块化设计、开发稳定可扩增的细胞来源(如间充质干细胞和iPSCs)以及集成高灵敏微型检测技术被认为是关键突破方向。同时，JoC正逐步向多器官芯片(multi-OoC)发展，通过与卵巢、肺、肝等器官芯片的耦合，可更真实地模拟器官间相互作用，从而提升疾病机制研究和药物安全性评价的生理相关性。政策层面，欧盟“3R原则”、美国FDA与NIH对替代动物实验技术的支持，以及中国对类器官与器官芯片研究的持续投入，共同推动了OoC技术的发展与规范化。总体而言，在技术进步与政策驱动的双重作用下，JoC有望逐步实现标准化与规模化应用，并在未来成为重要的疾病研究平台及动物实验的有效替代方案。

VI 总结

本综述围绕OA相关的关节软骨、软骨下骨和滑膜三类组织，概述了构建JoC所需的关键微环境，并指出多组织共培养与机械刺激整合是当前的核心挑战。文章进一步总结了现有 JoC 在多组织模拟和力学加载方面的进展，强调机械刺激精确控制和芯片结构优化是主要技术瓶颈，同时提出了如梯度结构和通透性调控等改进思路。总体来看，JoC 在疾病机制研究和药物开发中具有潜力，但仍需在标准化、检测配套及个性化应用等方面进一步完善。

兰伟伟

本文通讯作者

太原理工大学 副教授

▍主要研究领域

主要从事机器学习与生物材料、关节和肺器官芯片研究。

▍主要研究成果

副教授，主持国家级和省部级等2项，累计发表SCI论文20余篇，专著1部，申请国家专利3项。

▍Email：bme7506@163.com

李中

本文通讯作者

香港中文大学 教授

▍主要研究领域

(1)修复和再生神经肌肉骨骼系统；(2)构建人类神经肌肉骨骼疾病模型以阐明病理机制；(3)以高通量方式评估潜在药物的安全性和有效性；以及(4)开发针对患者异质性的精准医学方案，以改善患者预后。

▍主要研究成果

现任香港中文大学工程学院生物医学工程学系助理教授，首批入选 Vice-Chancellor Early Career Professorship 的青年学者。于2022年在香港中文大学工程学院生物医学工程学系组建生物工程器官系统与模型实验室(Laboratory for Bioengineered Organ Systems & Models)。新加坡南洋理工大学博士、博士后，加入港中大前先后任匹兹堡大学医学院博士后、研究助理教授。目前李教授已发表SCI论文90余篇，H因子32。获得美国维克森林再生医学研究所(WFIRM)青年科学家奖及美国骨科研究学会(ORS)3Rs Award 等国际奖项。

▍Email：alanli@cuhk.edu.hk

黄棣

本文通讯作者

太原理工大学 教授

▍主要研究领域

主要从事生物材料、生物打印和器官芯片研究。

▍主要研究成果

教授，博导，太原理工大学人工智能学院副院长，山西省科技创新团队负责人，山西省杰青项目获得者。中国生物医学工程学会类器官与器官芯片分会委员，中国生物材料学会材料生物力学分会、生物复合材料分会委员，中国毒理学会类器官与器官芯片毒理学专委会委员，中国医药生物技术协会类器官技术临床应用分会常务委员。主持国家自然科学基金、省部级项目等10余项，在PNAS、Adv. Mater.、Nano Micro Lett.、Adv. Funct. Mater.等期刊发表学术论文200余篇，获山西省自然科学二等奖1项；国家发明专利授权10余项，其中2项已完成专利转化；是国际生物医学工程杂志、生物医学工程研究、J. Orthop Transl.、Inter. J. Bioprinting、Exploration等期刊编委、学术编辑，入选全球前2%顶尖科学家年度科学影响力排行榜。

▍Email：huangjw2067@163.com

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部