太原理工大学人工智能学院黄棣教授团队综述:用于再生医学的热响应型PNIPAM水凝胶——从机械设计到组织黏附机制 | RB 速递

DOI：https://doi.org/10.1093/rb/rbag045

太原理工大学人工智能学院黄棣教授团队综述：

本文系统综述了聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）水凝胶的力学性能及改性研究的最新进展与未来前景。PNIPAM水凝胶因 32℃温敏相变适配人体生理温度，是优质智能创面敷料。文章聚焦LCST相变对该水凝胶含水率、孔隙结构、硬度、界面水化、粘附强度及力学失效行为的影响，系统梳理纳米复合、双网络、动态交联等创新改性策略，显著提升材料韧性、拉伸性与粘附稳定性。同时综述兼具抗菌、止血、光热、可控释药的多功能复合体系，并点明临床转化在降解性、生物安全性、灭菌及标准化评测方面的现存瓶颈，为智能医用敷料研发提供重要参考。

（一） PNIPAM水凝胶的温敏作用机理

PNIPAM属于典型的热响应型温敏智能高分子材料。当体系温度低于其最低临界溶解温度（LCST）时，PNIPAM分子链可与水分子形成稳定氢键相互作用，高分子链段呈现良好水合效应并保持舒展构象；当环境温度升高至LCST以上时，分子链与水分子间氢键作用显著弱化，链段中异丙基的疏水相互作用逐渐占据主导地位，促使高分子链由舒展卷曲构象进一步塌陷蜷缩为球状聚集态，进而诱导水凝胶网络发生脱水收缩行为，整体网络结构致密性与聚集程度显著提高。

图1 温敏型PNIPAM创面敷料设计框架。

图1系统阐释了PNIPAM基温敏水凝胶敷料的整体设计思路与构效逻辑，将PNIPAM固有温敏相变行为与材料可注射成型性能、力学性能强化、界面粘附行为调控、多环境响应特性及体内外生物应用效能进行有机耦合与一体化设计；同时对比剖析了最低临界溶解温度（LCST） 临界温区上下聚合制备所得水凝胶的微观结构形貌差异：在低于LCST的低温条件下，高分子链与水分子氢键作用占优，链段呈舒展水合状态，可构筑结构均一、网络分布规整的水凝胶交联体系；而当聚合温度高于LCST时，分子链间疏水相互作用显著增强、氢键作用弱化，高分子链发生构象蜷缩与聚集相分离，最终形成微观形貌不均一、由微凝胶聚集体构筑的非均质网络结构。

图2 分别在高于LCST和低于LCST温度下制备的PNIPAM水凝胶的水凝胶网络示意图和扫描电镜图。

图2直观表征LCST临界温区上下原位聚合制备的PNIPAM基水凝胶微观结构差异性特征。当聚合环境温度低LCST时，PNIPAM分子链与水分子间氢键相互作用占主导，高分子链段维持舒展水合构象，进而构筑交联分布规整、孔隙结构均一的均质水凝胶网络；当聚合温度高于LCST时，分子链氢键作用衰减、疏水基团间相互作用增强，促使高分子链发生构象塌陷蜷缩并诱发明显的液固相分离行为，最终形成由微凝胶聚集体构成的非均质多孔微观结构。温度触发的可逆相变行为是调控PNIPAM水凝胶综合应用性能的核心机制：当环境温度升至 LCST以上时，材料整体疏水特性显著增强，凝胶网络自发发生脱水收缩效应，界面润湿特性改变，宏观粘附力学性能得到明显提升；当温度回落至LCST以下时，凝胶网络可重新与水分子缔合实现复水溶胀，界面粘附作用随之弱化，能够以温和方式实现材料与基底的无损剥离。该温敏可逆粘附切换特性与创面敷料的临床应用需求高度适配，可使水凝胶在创面修复过程中稳定贴合创面组织、发挥长效防护与治疗作用，同时在创面愈合完成后实现无创、无痛剥离，有效避免传统敷料揭除时对新生肉芽组织造成二次损伤。

（二）再生医学领域PNIPAM基水凝胶敷料

水凝胶创面敷料作为皮肤创伤修复的关键医用生物材料，需同时兼顾多项核心理化与生物功能指标：能够有效维持创面局部湿润生理微环境，为细胞迁移、黏附与增殖提供适宜界面条件；具备与软组织相匹配的适宜力学强度及柔韧可塑性，可自适应贴合形态复杂、凹凸不平的不规则创面；能够形成物理屏障结构，有效阻隔外界病原微生物侵入创面，同时可主动调控组织修复进程、加速皮肤组织再生重构。针对愈合周期长、易感染、微环境失衡的慢性创面及糖尿病足溃疡等难治性创伤，创面敷料除基础性能外，还需赋予抗氧化损伤、广谱抗菌抑菌、炎症免疫微环境调控及可控药物负载与长效递送等复合功能，以实现多维度协同修复效果。PNIPAM基智能温敏水凝胶兼具温度响应型体积相变效应、可调控机械力学性能、界面干湿可逆粘附等优异特性，在智能创面修复敷料领域具备极大的研究价值与临床应用潜力。其独特的温敏溶胀-退溶胀行为可动态调控创面渗液平衡与局部湿度环境；温度诱导的网络收缩形变效应能够强化敷料与创面组织的界面贴合稳定性，进一步加速创伤愈合进程。因此，PNIPAM基水凝胶可作为理想基材，用于构建能够灵敏响应创面温度、组织渗液、局部湿度及机体组织形变活动的智能化响应型伤口敷料平台。

（三）PNIPAM基水凝胶的力学设计原理

应用于创面敷料领域的PNIPAM基温敏水凝胶，必须具备均衡适配的综合力学性能：一方面需具备充足的机械强度与结构稳定性，能够在使用过程中维持凝胶宏观形貌与交联网络完整性；另一方面应保持良好的柔性与柔顺触感，规避材料与人体皮肤、软组织之间出现力学模量失配及界面应力不适配问题，减少对创面及周边正常组织的机械刺激与牵拉损伤。对于关节、四肢等高活动度部位专用创面敷料而言，优异的拉伸形变能力与循环抗疲劳性能尤为关键。此类部位日常反复屈伸运动易使凝胶承受持续交变应力，长期循环加载极易诱发凝胶网络裂纹萌生、层间界面剥离，进而导致材料结构破损、功能衰减乃至整体服役失效。本文综述研究表明，水凝胶材料的力学增强与增韧改性主要依托多级能量耗散机制实现。离子配位键、分子间氢键、牺牲键及动态可逆交联等非共价相互作用，可在外力形变过程中发生可逆断裂与重构，通过耗散外界应变能量有效抑制裂纹扩展，使水凝胶在承受大形变时仍可保持整体结构不发生破坏性失效。而双网络结构、互穿聚合物网络结构则采用刚性耗能网络与柔性承力网络协同配伍的设计思路，通过网络间的缠结互锁与应力传递效应，进一步显著提升水凝胶的断裂韧性、拉伸性能与抗循环疲劳能力。

图3 通道型水凝胶高效可逆水下粘附性能：（A）高温条件下，通道型多巴改性PNIPAM与普通多巴改性PNIPAM的粘附应力-应变曲线；（B）室温条件下两种水凝胶的粘附应力-应变曲线；（C）不同温度下平均最大粘附应力与粘附切换效率对比；（D）通道结构排出界面水分、提升水下粘附性能的作用机理示意图。

图3直观验证了通道型PNIPAM基功能水凝胶具有温度响应、可精准调控的水下界面粘附性能。研究对比了高于LCST高温工况与常温室温条件下水凝胶对基底的界面粘附应力差异，明晰了温敏相变行为对粘附力学强度的调控规律；同时进一步阐明，凝胶内部贯通式通道多孔结构可有效快速疏导界面滞留水分、破除界面水膜屏蔽效应，显著降低界面排斥作用，从而大幅优化并提升PNIPAM基水凝胶的水下界面粘附效能与界面结合稳定性。

图4 可注射胶原蛋白水凝胶的流变特性。

图4系统表征了PNIPAM基水凝胶典型的剪切变稀行为，同时直观验证了该水凝胶可经由27号标准针头平稳连续挤出，表现出优异的可注射成型能力。流变学参数如剪切变稀效应是制约水凝胶创面敷料实际临床应用与成型施工的关键核心指标，对实现创面修复敷料可原位成型、适配不规则创面、微创给药以及创面愈合后无创剥离等实际功能具有重要理论依据和工程应用价值。

（四）PNIPAM基水凝胶敷料的改性优化策略

本文进一步系统梳理并阐释了PNIPAM基功能水凝胶的主流改性调控策略与实用化改进方法。该类改性手段可在最大程度保留PNIPAM固有温敏相变特性的前提下，针对性优化并强化材料多项关键理化与生物性能，重点提升其机械力学强度、湿态界面粘附性能、长期结构与功能稳定性，以及与临床创面修复场景相适配的生物相容性、环境适应性与实际应用适配能力。

图5 多功能PNIPAM基水凝胶敷料结构示意图。

图5系统归纳并凝练了PNIPAM基复合水凝胶的构建策略与设计思路，通过将本征温敏相变特性、力学增强功能组分及界面粘附改性组分进行协同复合与结构集成，构建能够同时适配干燥创面与湿润渗液创面多元微环境的一体化功能体系。PNIPAM基创面敷料以自身温敏响应相变行为为基础，结合纳米填料复合增韧、基质组分改性及界面表面功能化等调控手段，可实现干湿不同环境下力学强度、结构稳定性与组织界面粘附性能的同步提升，为适配复杂创面微环境、拓展智能敷料临床应用场景提供可靠理论依据与结构设计范式。

图6 （A）PNIPAM/黏土纳米复合水凝胶，兼具温度与pH双重响应特性，力学稳定性显著提升；（B）介孔二氧化硅纳米颗粒复合水凝胶体系，通过动态交联作用提升储能模量。

图6系统梳理并展示了两类典型纳米复合改性增强PNIPAM基水凝胶的结构设计与性能调控策略。其中，PNIPAM/黏土复合水凝胶可赋予体系温度-pH 双重刺激响应特性，实现多环境因子协同调控；介孔二氧化硅-聚乙二醇复合体系则依托动态共价键相互作用，完成水凝胶理化性能与力学行为的定向优化。上述两类典型改性实例充分证实，引入无机纳米填料及有机-无机杂化纳米功能组分，能够有效提升复合水凝胶的储能模量、弹性回复能力与交联网络结构稳定性，为PNIPAM基智能水凝胶的高性能构筑与功能拓展提供了可行的设计路径。

图7 （A）不同强度的外界刺激；（B）传统响应材料在（A）刺激下的响应行为；（C）正向训练材料在 （A）刺激下的响应行为；（D）负向训练材料在 （A）刺激下的响应行为；（E）可训练水凝胶的组分构成；（F）单网络PNIPAM水凝胶，呈现与（B）对应的传统热可逆体积变化；（G）双网络琼脂糖/PNIPAM 水凝胶，呈现与（C）对应的正向训练响应；（H）互连互穿网络改性琼脂糖/PNIPAM 水凝胶，呈现与（D）对应的负向训练响应。

图7系统表征了响应型与可编程训练型智能水凝胶的宏观性能演化规律，研究对象涵盖单网络PNIPAM均聚水凝胶以及琼脂糖/PNIPAM复合双网络水凝胶两种典型体系。该结果进一步阐明，通过精准调控水凝胶交联网络拓扑结构、组分配比及界面相互作用方式，可有效实现水凝胶在交变外界刺激条件下相变行为、力学响应及功能输出的动态调控与可程序化稳定响应，为构建具备自适应、记忆与可训练行为的智能创面修复材料提供了理论支撑与结构依据。

图8 聚合物网络构建与动态力学性能（A）模拟模型：用于评估交联剂能量形貌对理想聚合物水凝胶动态力学性能的影响；（B）流变测试模型：用于测定金属配位聚合物网络的动态力学响应；（C）金属离子交联的四臂聚乙二醇-咪唑网络结构示意图；（D）咪唑基团与镍离子间的金属-配体配位作用，展示可逆键如何调控力学能量耗散与结构回复性能。

图8系统阐释了交联剂化学分子结构以及金属配位动态键合作用对PNIPAM基水凝胶动态力学行为的调控机制与影响规律，从分子层面与网络结构层面揭示了构效关系。相关结果进一步佐证：引入可逆交联与动态聚合物网络结构，可显著提升水凝胶体系的断裂韧性、损伤自修复效率以及与生物软组织间的力学适配性能，为高性能智能水凝胶敷料的结构设计与功能优化提供了理论支撑。

图9 氧化石墨烯/还原石墨烯增强型温敏PNIPAM水凝胶致动器。

图9系统呈现了将氧化石墨烯、还原氧化石墨烯等二维纳米功能填料引入PNIPAM基水凝胶基质的结构设计与性能调控方案。通过石墨烯基纳米组分的均匀掺杂与界面复合，可有效改性并优化PNIPAM水凝胶的交联网络结构，显著提升其机械力学性能、结构稳定性及多功能响应特性。该图示结果可为导电功能化构筑、纳米复合增韧改性等相关机理分析与论述内容提供直观的实验依据与理论支撑。

（五）粘附增强与表面工程

组织界面粘附性能是PNIPAM基智能创面敷料必备的核心指标与关键服役性能。本文明确阐明，水凝胶的组织粘附行为主要由界面分子键合作用与凝胶网络本征内聚力两大核心要素协同决定，二者共同调控界面结合强度与服役稳定性。

在干燥创面环境中，凝胶与生物组织间的界面粘附主要依托分子间氢键、范德华力、高分子链物理缠结、疏水相互作用以及π-π堆积等非共价相互作用协同构建界面结合力；而在富含创面渗液的湿润生理环境下，界面游离水分子易在凝胶与组织表面形成阻隔水膜，显著弱化分子间界面键合效应，大幅削弱粘附强度。优异的湿态组织粘附性能，需要通过界面排水调控、凝胶溶胀行为精准调控，并依托交联网络内部高效的能量耗散机制协同实现。因此，表面功能化改性是定向提升PNIPAM基水凝胶干湿双态粘附性能的关键技术途径，主流改性手段主要包含：化学共价偶联、高分子表面接枝聚合、多层逐层自组装、功能界面涂层修饰以及引入生物活性功能分子等策略。上述改性方式可有效强化水凝胶与皮肤创面组织的界面亲和性与贴合能力，显著改善湿态界面粘附稳定性，同时还可同步赋予材料抗菌、抗氧化、促细胞增殖等附加生物功能，进一步拓展其在创面修复领域的应用价值。

图10 含 PNIPAM多层膜的层层表面工程：（A）利用带相反电荷聚合物构建聚电解质多层膜；（B）将PNIPAM接枝组分引入多层结构，赋予体系温敏溶胀与退溶胀特性；（C）借助PNIPAM基多层膜改性，实现表面润湿性、蛋白吸附及细胞粘附行为的调控。

图10直观展示了以硫酸软骨素作为功能性聚阴离子组分，以壳聚糖及PNIPAM接枝改性壳聚糖作为聚阳离子组分，构建含PNIPAM聚电解质多层膜的过程与结构演化规律。该结果进一步阐明，借助层层自组装界面修饰技术可实现水凝胶表面的精准功能化改性，能够定向调控温敏水凝胶的溶胀-退溶胀相变行为，有效改善材料表面蛋白吸附与界面润湿特性，同时显著提升细胞在材料表面的黏附、铺展及增殖能力，为PNIPAM基创面敷料的表面功能优化与生物相容性提升提供了可靠的构筑策略与理论依据。

（六）转化应用挑战与临床应用价值

尽管PNIPAM基水凝胶在智能创面修复敷料领域具备广阔应用前景，但其临床转化进程仍存在诸多亟待突破的技术瓶颈。本文系统归纳了现阶段面临的关键限制性问题：材料生物降解能力不足、功能添加剂与纳米填料存在潜在细胞毒性风险、规模化灭菌工艺适配性较差、在创面渗液浸润及肢体循环形变工况下理化与功能稳定性欠佳，以及不同水凝胶体系之间缺乏统一规范的标准化评价与横向比对方法。

PNIPAM基敷料的临床适配效能，取决于材料结构与功能设计能否精准匹配不同类型创面的差异化修复需求。针对糖尿病难治性创面，PNIPAM基复合体系可实现生物活性因子的可控缓释，同时兼具良好的组织粘附、抗菌抑菌、抗炎调控及活性氧清除效能；针对烧烫伤创面，PNIPAM复合水凝胶可发挥温度响应型环境自适应特性，拥有优良的力学柔韧适配性，能够抑制创面致病菌侵染并加速上皮组织再生修复；针对关节四肢等活动部位创面，材料的抗循环疲劳性能、湿态界面粘附强度及力学结构稳定性成为核心设计要素。

本文进一步将PNIPAM基水凝胶与海藻酸盐敷料、水胶体敷料、聚氨酯泡沫敷料等传统医用敷料进行性能与功能对比。相较于传统被动型创面敷料，PNIPAM基水凝胶具备温敏智能响应、理化性能可调控、药物可控递送及微环境自适应等突出优势，但其临床落地仍需开展配方体系优化、结构改性完善及系统性临床试验验证。

（七）总结与展望

综上，PNIPAM基水凝胶是再生医学与创面修复领域极具潜力的智能生物医用材料。其LCST与人体体温相近，可实现环境原位适配、温敏溶胀-退溶胀、药物可控释放及粘附可逆调控，适用于不规则创面、湿润渗液创面及运动部位创面修复。

目前该类材料临床转化仍存在诸多瓶颈，主要包括：生物降解性能受限、助剂与交联剂存在潜在细胞毒性、温敏相变热滞后效应明显、灭菌工艺适配性差、渗液环境下服役性能衰减，且缺乏统一标准化评价体系。未来敷料评价不应仅关注力学强度与界面粘附，还需兼顾生物安全性、湿态粘附稳定性、粘弹性回复、降解行为及不同创面的临床适配性。

后续研究应聚焦构筑高生物相容性、可降解、高湿态粘附、耐疲劳且集成多功能的改性PNIPAM水凝胶。通过耦合温敏响应与力学增韧、表面改性、抗菌止血、可控释药及微环境传感等功能，PNIPAM基水凝胶有望发展为下一代智能创面敷料与再生医学的核心材料平台。

太原理工大学人工智能学院纳米生物材料与再生医学研究中心，团队负责人为黄棣教授，团队主要研究方向包括：（1）生物材料：可降解骨修复材料、皮肤敷料、抗菌水凝胶；（2）生物打印：光固化/挤出式/近场直写生物打印、血管化组织制造；（3）器官芯片：肺器官芯片、骨器官芯片、血管芯片、肝芯片。团队立足纳米生物材料与再生医学国际前沿，面向人民生命健康重大需求，打造“基础研究-技术研发-产业转化”全链条创新团队。团队现拥有山西省科技创新团队1个、共建省级平台4个，成员任国家级学会分会（常务）委员10人次，国内外期刊编委9人次，先后主持国家基金、国家中医药管理局科技专项、国家重点研发计划子课题等20 余 项 科 研 项 目 ， 在PNAS、Adv Mater、Adv Funct Mater、Nano-Micro Lett等杂志发表学术论文300余篇，授权国家发明专利20余项，参编标准2项，专著4部，入选全球前2%顶尖科学家年度科学影响力排行榜、全国高被引学者TOP5%等。

通讯作者

王龙飞，太原理工大学讲师。主要从事生物力学、水凝胶敷料和肺器官芯片等方面研究。主持省部级等2项，累计发表SCI论文30余篇，申请国家专利5项。Email：wanglongfei@tyut.edu.cn。

黄棣，太原理工大学教授、博士生导师，太原理工大学人工智能学院副院长，山西省科技创新团队负责人，山西省杰青项目获得者。中国生物医学工程学会类器官与器官芯片分会委员，中国生物材料学会材料生物力学分会、生物复合材料分会委员，中国毒理学会类器官与器官芯片毒理学专委会委员，中国医药生物技术协会类器官技术临床应用分会常务委员。主要从事生物材料、生物打印和器官芯片研究。主持国家自然科学基金、省部级项目等10余项，发表学术论文200余篇，获山西省自然科学二等奖1项；国家发明专利授权10余项，其中2项已完成专利转化；是国际生物医学工程杂志、生物医学工程研究、J. Orthop Transl.、Inter. J. Bioprinting、Exploration等期刊编委、学术编辑，入选全球前2%顶尖科学家年度科学影响力排行榜。Email：huangjw2067@163.com。